محمد تقی زاده^*

محققان مؤسسه Salk و دانشگاه علم و صنعت ملک عبدالله (KAUST) در عربستان سعودی نشان داده اند که قطعاتی از DNA که خاصیت جا به جایی بین قسمت های مختلف ژنوم را دارد، نقش مهمی در افراد مبتلا به پیری زودرس یا پروجریا دارد.
سندرم های پروجریا که شامل سندرم پروجریا هاچینسون-گیلفورد (Hutchinson-Gilford) و سندرم ورنر(Werner syndrome) می باشد، باعث تسریع پیری در کودکان و نوجوانان می شود. این بیماران نه تنها ظاهر فیزیکی قابل توجهی پیدا می کنند، بلکه علائم و بیماری هایی که معمولاً مرتبط با سنین بالا هستند، مانند بیماری قلبی، آب مروارید، دیابت نوع 2، پوکی استخوان و سرطان را نیز تجربه می کنند. در حال حاضر هیچ درمان موثری برای سندرم پروجریا وجود ندارد. در افراد مبتلا به سندرم پیری زودرس یا پروجریا RNA های کد شده توسط DNAهای متحرک  LINE-1 (Long Interspersed Nuclear Element-1; L1) در داخل سلول ساخته می شود و محققان پی برده اند بلوکه کردن این RNA ها موجب متوقف کردن این سندرم می شود. نتایج این مطالعات در مقاله ای با عنوان"RNA هایLINE می تواند باعث تغییر در هتروکروماتین بشود و هدف قرار دادن آنها می تواند باعث بهبود فنوتیپ های سندروم پروجریا بشود" که در مجله Science Translational Medicine به چاپ رسیده است. دانشمندان اعتقاد دارند که در این سندرم هموستاز کروموزم ها را به شدت تحت تاثیر قرار می گیرد و موجب تجمع RNA ها، می شود.
L1 RNA موجب مهار فعالیت آنزیمی هیستون لیزین N- متیل ترانسفراز SUV39H1 که نتیجه آن از دست تغییر هتروکروماتین و شروع فنوتایپ پیری می شود. تخریب L1-RNA در سلول های فیبروبلاستی در افراد مبتلا به سندرم پروجریا با استفاده از antisense oligonucleotides (ASOs) های مخصوص، موجب حفظ مارکر هتروکرماتینی هیستون 3 لیزین 9 و هیستون 3 لیزین27 تری متیله و معکوس کردن متیلاسیون و مقابله با بیان ژن های مرتبط با فنوتیپ پیری مانند، p16، p21، فاکتور رونویسی فعال کننده 3 (ATF3)، ماتریکس متالوپپتیداز 13 (MMP13)، اینترلوکین a1 (IL1a)، فاکتور 2 ضد تکثیر  (BTG2)و  آسیب DNA بتا القایی (GADD45b). میگردد. علاوه بر این انتقال ASO به سلول موجب حفظ هیستوپاتولوژی بافت ها گردیده و طول عمر یک مدل موش مبتلا به سندرم پروجریا را افزایش می دهد. پروفایل رونویسی نمونه‌های انسان و موش پس از تخریب RNA L1 نشان داد که مسیرهای مرتبط با سازمان‌دهی کروماتین هسته‌ای، تکثیر سلولی و تنظیم رونویسی افزایش یافته است و به طورهم زمان، مسیرهای مرتبط با پیری، پاسخ التهابی، پاسخ ایمنی ذاتی و آسیب DNA کاهش یافته است. هم چنین دانشمندان اشاره کردند" نتایج ما نقش L1 RNA را در هموستاز هتروکروماتین در سندرم‌های پروجریا را برجسته می‌کند و می تواند یک رویکرد درمانی ممکن برای درمان پیری زودرس و سندرم‌های مرتبط را شناسایی کند"
خوان کارلوس ایزپیسوا بلمونته، نویسنده همکار، دکترا، پروفسور و مدیر آزمایشگاه بیان ژن سالک گفت: «این یافته‌ها بینش جدیدی در مورد سندرم‌های پروجریا و نحوه درمان آن‌ها ارائه می‌کنند، در حالی که اهمیت RNA LINE-1 در پیری طبیعی را برجسته می‌کنند.»
تغییر سازمان دهی کلی DNA
ایزپیسوآ بلمونته و همکارانش می‌دانستند که یکی از نشانه‌های مولکولی پیری طبیعی و سندرم‌های پروجریا، تغییر سازماندهی DNA است. هنگامی که DNA به طور متفاوت در هسته سلول ها بسته بندی می شود، ژن های قابل دسترسی برای سلول ها را تغییر می دهد و بنابراین می تواند رفتار و عملکرد سلول را به شدت تغییر دهد. دانشمندان همچنین می دانستند که ژنوم انسان حاوی صدها عنصر LINE-1 است که در ژنوم تکثیر و حرکت می کنند.  عملکرد این عناصر به خوبی درک نشده است، اما با افزایش سن و همچنین در بیماری هایی از جمله سرطان و بیماری های قلبی عروقی تغییر می کنند. تیم ایزپیسوآ بلمونته تعجب کردند که آیا آنها در سندرم های پروجریا نیز تغییر کرده اند. پرادیپ ردی نویسنده اول، دانشمند سابق موسسه Salk و دانشمند اصلی و فعلی آزمایشگاه Altos گفت: «توالی های تکراری مانند LINE-1 درصد زیادی از ژنوم ما را تشکیل می دهند، اما توجه زیادی به اثرات RNA LINE-1 که با افزایش سن در هسته ها افزایش می یابد، نمی شود.»
محققان سلول های مشتق شده از بیماران مبتلا به سندرم پروجریا را مورد مطالعه قرار دادند و دریافتند که آنها چهار تا هفت برابر بیشتر از سلول های افراد سالم دارای RNA LINE-1 هستند. به علاوه، آنها نشان دادند که تجمع LINE-1 RNA قبل از تغییرات ساختاری عمده در DNA با سندرم پروجریا مرتبط است. سپس این تیم مولکول‌هایی را تولید کردند که می‌تواند به طور خاص به RNA LINE-1 متصل شوند و از تجمع RNA و تأثیر بر سلول‌ها جلوگیری کنند. در هر دو مورد، بیان ژن‌های مرتبط با تکثیر سلولی و ساختار DNA پس از درمان افزایش یافت، در حالی که بیان ژن‌های مرتبط با پیری، التهاب و آسیب DNA کاهش یافت.
ایزپیسوآ بلمونته می‌گوید: «هدف ‌گیری RNA LINE-1 ممکن است راهی مؤثر برای درمان سندرم‌های پروجریا، و همچنین سایر بیماری‌های مرتبط با سن که با LINE-1 مرتبط هستند، از جمله اختلالات عصبی، چشم، متابولیک و سرطان باشد» همچنین راجر گیلین اشاره می کند: در نهایت، ما فکر می‌کنیم که این رویکرد ممکن است منجر به درمان‌هایی برای کمک به گسترش سلامت انسان شود. محققان در حال برنامه ‌ریزی مطالعات آینده برای درک بهتر علت تجمع LINE-1 RNA هستند و اینکه چگونه می‌توان از آن با دارو در بیماران انسانی جلوگیری کرد. یک درخواست ثبت اختراع برای کار فعلی با هدف قرار دادن RNA LINE-1 ثبت شده است.
*دانشجوی دکترای تخصصی پزشکی مولکولی
لینک خبر : [این خبر زیر نظر دکتر کریمی تهیه و تنظیم شده است]
https://www.genengnews.com/topics/omics/targeting-line-1-rna-might-prove-therapeutic-for-premature-aging-syndromes/